solvobiotech OAT1和OAT3介绍

solvobiotech OAT1和OAT3介绍（有机阴离子转运蛋白1和3）

别名：HOAT1，PAHT，ROAT1（OAT1）；无（OAT3）
基因名称：溶质载体家族22成员6/8（SLC22A6 / 8）

摘要

OAT1和3主要是负责肾脏阴离子交换的反向转运蛋白，负责将底物从血液中吸收到肾近端肾小管细胞中。OAT1和3是肾脏近端小管中几个重要的药物转运蛋白之一，可维持内源性底物（例如尿酸）的全身水平，并促进肾脏向尿液中主动分泌药物。OAT1和3具有高度重叠的底物特异性；两者的重要药物底物包括青霉素，NSAID，甲氨蝶呤，HIV蛋白酶抑制剂和抗病毒的药。抑制OAT会导致减少或延迟的肾脏消除。治疗指数狭窄的药物底物（例如甲氨蝶呤）是DDI关注的问题。OAT也与某些药物诱导的肾毒性有关。
FDA和EMA监管指南建议评估NCE和循环代谢产物的OAT转运蛋白相互作用，尤其是在观察到肾脏显着消除带负电荷药物的情况下。

本土化

OAT1和3具有12个预测的跨膜结构域，主要在肾脏近端小管细胞的基底外侧（血侧）膜中表达，在中段具有高水平，被认为是人类的肾脏特异性转运蛋白[1， 2]。在脉络丛，骨骼肌和胎盘中也有大鼠Oat1的报道[1，3]，而在脉络丛中仅发现了肾外大鼠Oat3 [4，5]。

功能，生理学和临床上重要的多态性

OAT1和3是多特异性交换剂或反转运蛋白，主要将阴离子底物以浓度梯度从血液转运至近端小管细胞，随后被排入尿液。底物的吸收取决于二羧酸盐（例如α-酮戊二酸）的向外浓度梯度。出口的细胞内二羧酸盐通过NaDC（SLC13A3）的作用得到补充，NaDC是二羧酸钠的共转运蛋白，而后者又依赖于钠钾ATPase维持的钠梯度。这种运输机制通常称为第三运输。
OAT1和3与其他摄取（例如OAT4，URAT1）和外排（例如MRP）转运蛋白一起，属于一组肾脏转运蛋白，其功能是维持内源性阴离子物质（例如尿酸）的循环水平，否则可能会积累在身体里。OAT1和3构成循环中的阴离子异源生物和代谢产物主动排尿的一步。
OAT1 / 3底物通常是较小的带负电荷的分子，包括抗生素，抗病毒的药，组胺H2受体拮抗剂，利尿剂，非甾体抗炎药（NSAID），他汀类药物，尿酸尿酸类药物，甲氨蝶呤和毒素，例如曲霉毒素A。OAT1也转运一些中性和阳离子化合物（例如西咪替丁），但亲和力较低[6-8]。OAT1和3具有许多常见的底物和抑制剂，并且通常都与DDI有关。OAT1 / 3的经典临床抑制剂是尿酸排泄药物丙磺舒（也是一种底物）。其他抑制剂包括利福平，新霉素和HIV整合酶抑制剂cabotegravir [9]。
在Oat3-/-小鼠的肾脏切片中进行的研究表明，相对于野生型而言，其牛的牛磺胆酸盐，雌酮3-硫酸盐和PAH的浓度降低，肝脏中没有差异，而后者不表达Oat3 [5]。在Oat3-/-雄性小鼠中青霉素PK降低了一半，在雌性Oat3-/-小鼠中青霉素PK降低了三分之二[10]，表明在甲氨蝶呤清除率中也观察到性别相关的差异[11]。OAT3中基于性别的差异尚未在人类中报道。
尽管已经在SLC22A6基因中鉴定出SNP，但它们是非编码的，不会转化为具有临床意义的药物相互作用[12]。例如，rs10792367是OAT1和OAT3之间的一种基因多态性，它参与了对氢氯噻嗪的降压反应，但不涉及转运活性[13]。同样，关于SLC22A8多态性的报道也很少，而且与临床无关。从270个种族不同的供体肾脏中鉴定出OAT3变体，但其中只有三个等位基因频率大于1％[14]。在一项针对120名健康个体的研究中，在OAT3基因中观察到一个非同义变体，但这并没有导致普伐他汀的肾清除率或药代动力学改变[15]，而OAT3 p.I305F变体与肾上腺皮质激素减少有关。头孢菌素清除率[16]。
OAT1转运蛋白的表达受LXR（下调）[17]，肝细胞核因子1α/β和DNA甲基化的调控[18]。OAT1转运蛋白的表达可能受疾病状态的调节。例如，在双侧输尿管梗阻的大鼠中发现Oat1表达增加[19]，而肾切除术引起的慢性肾衰竭可以降低OAT1表达[20]。OAT3表达被HNF1α/β反式激活，而OAT3启动子活性被DNA甲基化抑制[21]。

临床意义

由于药物暴露，OAT1和3涉及DDI和肾脏毒理学。肾脏OAT主要消除的药物包括抗病毒的药（例如oseltamivir）和奥美沙坦[22，23]。丙磺舒的联合给药可抑制肾小管的分泌，同时抑制OAT1和3可增加OAT底物（如青霉素，头孢菌素，普伐他汀，非索非那定）和某些抗病毒的药的循环水平10-260％ [1，24-26]。汞结合物也通过OAT1和3转运，导致这些化合物的肾脏毒性[27]，OAT1的多态性可能影响暴露个体的尿中汞浓度[28]。
丙磺舒可通过抑制潜在的肾毒性药物向肾近端肾小管细胞的转运而用于减少治疗剂的肾毒性。西多福韦和头孢啶对近端肾小管细胞均具有毒性，与丙磺舒共同给药可降低肾毒性[29]。
在疾病条件下调节OAT1 / 3表达可改变底物药物的肾脏排泄。肾分泌和清除率的降低可能会导致全身药物暴露的增加，从而导致总体药物PK发生临床显着变化。当OAT1 / 3转运蛋白的活性受到抑制时，治疗药物清除率的临床相关变化可能会发生。

法规要求

OAT1和3构成主动带负电荷药物和代谢产物的肾小管分泌的一步，因此与肾脏DDI和毒理学有关。因此，FDA和EMA监管指南建议评估NCE和循环代谢产物的OAT转运蛋白相互作用，尤其是在观察到肾脏显着消除带负电荷药物的情况下。

参考文献

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