ADENOSINE DEAMINASE； ADA
RefSeq总结： 腺嘌呤核苷脱氨基酶把腺嘌呤核苷的水解催化成为次黄嘌呤核甙。 ADA缺陷造成严重的结合immunodeficiency的疾病（ SCID ）的一种形式，其中细胞的免疫性和immunoglobulins的减少造成的B和T lymphocytes的机能障碍
Wiginton et al。 （ 1986 ） 为人类ADA报告了*的序列和结构。 通过研究老鼠人肉体的细胞混合，Creagan et al。 （ 1973 ） 和Tischfield et al。 （ 1974 ） 显示关于ADA的定位在染色体上是20。 基因临床研究腺嘌呤核苷脱氨基酶和次黄嘌呤核甙triphosphatase提供证实部分的trisomy 20 cytogenetically （ Rudd et al.，1979年诊断）。 Valerio et al。 （ 1984 ） 在南方的hybridizations中与从一混合细胞面板的DNA使用一ADA cDNA查明来把基因分配到染色体20。 Mohandas et al。 （ 1984 ） 报告ADA和SAHH的基因在单独的部分的20q上，被20q13.1分开。基因临床研究似乎把ADA基因排除出部分的20q （ 20q13.1 qter ）。通过对去除20q的病人的临床研究，Petersen et al。 （ 1987 ） 对20q13.11分配ADA地点。 通过situ杂交肉体和pachytene的染色体的高分辨率传播，Jhanwar et al。 （ 1989 ） 把ADA基因定位到20q12 q13.11。 Rothschild et al。 （ 1993 ） 识别和绘制地图与ADA地点有关的新的dinucleotide重复多形性。 这些把ADA地点的PIC增加到0.89。
腺嘌呤核苷脱氨基酶不仅显示多形性而且显现缺陷。 ADA缺陷造成以损害的细胞的免疫性有B和T lymphocytes的机能障碍的一种形式的严重的结合immunodeficiency的疾病（ SCID ）和减少生产immunoglobulins。 SCID的多重形式存在； 参见瑞士的类型的agammaglobulinemia （ 202500 ，300400 ），核苷phosphorylase （ 164050 ，和transcobalamin II缺陷（ 275350 ） ）。 ADA缺陷就一半解释autosomal隐性的SCID的情况。 在情况中的85到90%个中混乱是骨胳的损伤的严重的。主要包括细胞的免疫性，在2岁后之后的开端。 与ADA不完善SCID的在患者方面骨的变化建议ADA可能在至少一些报告的‘achondroplasia和瑞士类型agammaglobulinemia’（ 200900 的情况中是缺陷）。 Giblett et a l。 （ 1972 ） 描述在不同的2个家庭2个女孩损害的细胞的免疫性和缺席的红的细胞腺嘌呤核苷脱氨基酶。 一个22个月大的孩子，，显示反复的呼吸的感染和从诞生起，。 其它的3.5年大的孩子，在头2年的生活中是据说正常的。呼吸的传染从年龄24个月开始并且随年龄进展达到严重的肺部不足30个月和hepatosplenomegaly。 *个孩子的父母与此相关，并且第二个孩子有由于一种主要的immunologic的缺陷1970年死去的一个姐妹。 发现两双的父母支持隐性的继承一个中间的水平的红的细胞ADA。 一个不同的等位基因在2个家庭有可能是出席的因为在*个家庭父母显示关于50%个水平的ADA而它是在第二双中正常的大约三分之二。
Hirschhorn et al。 （ 1980 ） 指向曾经在23 ADA不完善患者中的2个被报告并且被报告第三的neurologic变态显示以红的细胞灌输的酶替换改进这些特性。 Rogers et al。 （ 2001 ） 评价认识，行为，而neurodevelopmental在11情况匹配的双的患者中发挥作用ADA-SCID和非ADA不完善SCID，所有人曾经经历骨精髓移植。 认识的能力在2个组之间不是在相当大的程度上不同的，而是带有ADA-SCID的患者有在诊断和IQ的dATP若干水平之间的一种有意义的反转相互关系。 行为的评估显示带有ADA-SCID的患者在所有领域上的pathologic范围中发挥作用，而控制组的平均的得分在正常的限制之内。 在患者中的行为的损害ADA-SCID也随着年龄的增长显示一种有意义的积极相互关系。
Bortin和Rimm （ 1977 ） 在特色和结果上与SCID报告； 在25名患者中测试，在4 （ 16% ）被找到ADA的缺陷。 在考察得救骨精髓移植的SCID的18种情况时，Kenny和Hitzig （ 1979 ） 发现3有ADA缺陷。 Mitchell et al。 （ 1978 ） 发现deoxyadenosine和deoxyguanosine对T细胞是特别地有毒的而不是对于B细胞。 增加deoxycytidine或者dipyridamole防止deoxyribonucleoside毒性。 参见102710 和102720 为了腺嘌呤核苷脱氨基酶复杂的蛋白质的描述，被染色体上的地点分别地编码6和2，boss et al。 （ 1981 ） 作出结论认定那一切ecto-5-prime nucleotidase缺陷对ADA的主要的缺陷是次要的。 Herbschleb-Voogt et al。 （ 1983 ） 显示中的CRM-negativity a对ADA-deficiency SCID有耐心。 Wiginton et al。 （ 1983 ） 克隆人类ADA的cDNA序列。 从遗传的ADA缺陷的情况的两条B lymphoblast线包含不稳定的ADA蛋白质但是有3到4次正常的水平的ADA mRNA。 ADA和S adenosylhomocysteine hydrolase （ SAHH； 180960 ）已相关新陈代谢的功能。 在中SCID因为ADA缺陷，红的细胞也显示十分低的水平（少于控制中的2%个）的SAHH。 找到后面被2全盛时期deoxyadenine归结于SAHH的自杀不起作用。 一个基因的染色体SAHH也被编码20。
Shovlin et al。 （ 1993 ） 描述提出的2个姐妹中的ADA缺陷的一个成年人形式慢性的胸部疾病和重现细菌，病毒，和与类似于的HIV疾病的那些的实验室表现型一道的fungal传染，包括严重的CD4 lymphopenia。 他们两个都是HIV负值。 这些是曾经以新的诊断主要的ADA缺陷被描述的zui老的患者。 一个妇女，老年的34年，曾经有从童年气喘和重现的胸部传染。 记录从年龄揭示lymphopenia 20年。 她有普遍的病毒warts，重现口头和鞘candidosis，而有dermatomal腰带的2个事件。 姐妹，老年的35年，当她发展直到报告的时间而使脾切除术成为必要的自发的thrombocytopenic紫癜时，直到17岁而是健康的，7年来的azathioprine，和氢化泼尼松。 20岁她有气喘，重现的胸部传染，鞘和口头的candidosis，普遍的病毒warts， 记录从17岁显示lymphopenia。 两个姐妹有广泛的肺脏破坏的临床和radiologic的证明。 Shovlin et al。 （ 1994 ） 显示姐妹是混合的杂合体： 在paternal等位基因中，有从2个Alu元素之间的同源的重新结合导致的一种删除； 这等位基因预言一个无效的表现型。 在变异的等位基因中从母亲的手中继承，在一CpG dinucleotide方面的一C T过渡为了arginine-211改变密码子，这在于接近活跃的站点的一种保存的序列，对于cysteine的那一切。 这变化以前在被认为来有部分的ADA缺陷的一个孩子中被Hirschhorn et al。观察 （ 1990 ） ； 参见102700.0014 。 Shovlin et al。 （ 1994 ） 建议带有部分的ADA缺陷的孩子的免疫的功能可能恶化时间。
Ozsahin et al。 （ 1997 ） 报告新陈代谢，immunologic，和带有明显的表现型的2个ADA不完善成年人的基因研究结果。 一个患者，39岁的妇女，曾经结合immunodeficiency。 她作为一个孩子时有频繁的传染，lymphopenia，和重现的肝炎但是在她第二和第三十年做比较好。 当时，她患上慢性的sinopulmonary传染，包括结核病，和hepatobiliary疾病。 她死于的病毒的leukoencephalopathy 40年有选举权。 ，带有正常免疫的功能的健康28岁的人，在他的侄女死于SCID之后，第二个患者被识别。 两名成年人的患者缺乏红血球ADA活动但是仅仅适度地有提高deoxyadenosine核苷酸。 他们两个都是missense变化的heteroallelic： 患者1，（ 102700.0016 ） G216R （和P126Q （小说）； 患者2，R101Q （ 102700.0003 ），和A215T （ 102700.0015 ）。 这些变化中的三个除去ADA活动，但是A215T把活动减少仅仅85%。 由于在exon的中间的一个单一的核苷酸变化7，A215T也看来似乎引起exon 7跳跃。 ADA缺陷是可对待的并且在具有非解释的lymphopenia和免疫的缺陷的较老的患者中应该被考虑，后者可能也明显autoimmunity或者非解释hepatobiliary疾病。
在ADA缺陷中的酶缺陷在所有细胞中被表达，而因此关于酶，腺嘌呤核苷和2全盛时期deoxyadenosine的底层，在所有类型的细胞上积累。 Immunodeficiency是未成熟的lymphoid细胞的特殊的灵敏性的后果到这2个底层的有毒的结果。 此外，某种患者有可能因为ADA缺陷（ Hershfield和Mitchell，1995年的neurologic变态）。 不同于人类，不表达腺嘌呤核苷脱氨基酶的老鼠perinatally死去严重的hepatocellular恶化（ Migchielsen et al.，1995年； Wakamiya et al.，1995年）。 Bollinger et al。 （ 1996 ） 以ADA缺陷描述一个人类出生不满一月婴儿并且拖延hyperbilirubinemia在腺嘌呤核苷脱氨基酶替换疗法的机构之后解决的肝炎。 经皮的肝脏活组织检查显示早期巨人细胞转换，有扩大的起泡沫的hepatocytes和门户和小裂片的eosinophilic渗透。 患者是gly74 val变化（ 102700.0025 和ala329 val变化（ 102700.0006 的一个混合的杂合体） ）。
在研究带有‘部分’ADA缺陷的4名不相关的患者中，Hirschhorn et al。 （ 1983 ） 在他们中的3个找到在结构的地点的一种不同的变化的证明： 1）一种酸性，低活动，加热易变变化； 2）一个基本原则，，加热易变变化； 同时，3 ）一种比较正常的活动，加热易变变化。 在第四个患者中，没有在ADA的结构的地点的一种变化和一个规章的地点的一种变化的引人入胜的证明不能被排除。 这些孩子在红的细胞中缺乏ADA但是在lymphoid细胞中保持可变的量的活动； 没有任何有有意义的immunologic缺陷。 由于部分地不完善的家庭中的至少2个黑色和第三来自地中海盆，Hirschhorn et al。 （ 1983 ） 被吸引思索一个部分的ADA基因可能授与某种优势对着诸如疟疾的intraerythrocytic的寄生虫。 Hirschhorn和Ellenbogen （ 1986 ） 找到在5名不相关的新的患者中5种不同的变化。 在5中，3被2 electrophoretically可区别的allozymes的存在或者被除一种electrophoretically反常的酶之外显示一个‘无效’等位基因的家庭研究显示是基因混合物。 在表面上被增加的西方印度人民族的表示加强或许部分的ADA缺陷可能有一种选择性的优势，因为许多诸如疟疾和babesiosis的那些的intraerythrocytic的寄生虫要求起源于主人的外生的嘌呤的思索，。 Hart et al。 （ 1986 ） 报告以前被Hirschhorn et al。报告的将军类型的部分的腺嘌呤核苷脱氨基酶缺陷的一个例子 （ 1979 ） ，Daddona et al。 （ 1983 ） Hirschhorn和Ellenbogen （ 1986 ） ，；同时，在其他人中间。 他们的proband，一个班图人说的Xhosa人，证明是一个基因混合物。 在南非被观察的以前的情况曾经是被Jenkins et al。报告的一Kalahari San （ 'Bushman ' ） （ 1976 ） 。 Akeson et al。 （ 1987 ） 报告是一个基因混合物的一ADA不完善患者； 一个等位基因造成丙氨酸的一种氨基的酸变化到缬氨酸（ 102700.0006 ）和其它成为组氨酸（ 102700.0004 的从arginine一种改变）。 立刻来自一ADA不完善患者的细胞线，一个等位基因被找到造成一种丙氨酸到缬氨酸置换而其它等位基因被找到生产在其中的exon 4被接合的一mRNA （ 102700.0007 ）。 一些ADA cDNA兼容产品扩展主要的开始的5全盛时期开始站点，表明ADA转录的多重的开始站点。 进而，对从不同的细胞线的ADA cDNAs的分析发现包括或者是的intron或者是7排除exon的异常的RNA物种7。 这被解释作为表明异常接合前mRNAs，与变化有关造成ADA缺陷。 Tzall et al。 （ 1989 ） 在ADA地点使至少9 RFLP识别和/或者具有特征和学习具有*的缺陷的17名患者的和具有部分的缺陷的10名患者的这些。 基因混合物在两种类型的患者中间被识别，但是正如所预料的有，，减少的发生heterozygosity。 在正常的人口中被找到的两附加的haplotypes以患者中的homozygous形式被识别。 Akeson et al。 （ 1989 ） 回顾置换在ADA中在ADA缺陷的情况下而找到。 从在屏蔽计划的纽约国家newborn中的7名连续不断地弄清楚的患者的14个染色体中被找到的7种不同的变化中，6被Hirschhorn et al。找到 （ 1990 ） 有包括CpG dinucleotides的变化。 7个孩子中的六个在加勒比海来自或者是一个有限的区域或者分享一种黑色的民族的背景，建议一种单一的变化通过一位创立人结果可能曾经起源于一个普通的祖先。 多重的新的变化被找到的事实建议部分的ADA缺陷已可能有一种选择性的优势。
大多数lymphocyte ADA作为红的细胞ADA具有同样的electrophoretic类型。 骨精髓或者胎儿的肝脏曾经用于移植目的。 输血能导致收贿相对于主人疾病因为捐献者lymphocytes。 然而，使用包装的红血球，受冻结和照耀影响除去lymphocytes，是有效的疗法。 灌输的正常的红的细胞在均衡中自由地传播腺嘌呤核苷。 他们包含的ADA降低血浆中的腺嘌呤核苷的水平。 混合的lymphocyte文化和phytohemagglutinin的lymphocyte计数升高和响应返回。 再Retransfusion是必要的所有的极少星期（ Hirschhorn，1976年）。 Markert et al。 （ 1987 ） 评价对ADA缺陷中的和嘌呤核苷phosphorylase缺陷中的疗法的反应。 Hershfield et al。 （ 1987 ） 报告成功地使用聚乙烯乙二醇修改的ADA （ PEG ADA ）肌内地管理。 对聚乙烯乙二醇的Covalent配属通过对产生一种免疫的反应是需要的的抗原提出的细胞看来似乎阻塞接触蛋白质的表面上的站点，阻止从流通清除和处理，降级的酶的进攻和抗体的捆绑，。 Hershfield et al。 （ 1987 ） 在2个孩子中与使用PEG修改的牛的内部的ADA SCID因为ADA缺陷。 他们发现修改的酶在肌内的插入之后迅速被吸收并且在48到72个小时的血浆中一半生活。 每星期剂量能在2点钟把血浆ADA活动保持到3次正常主题中的红的细胞ADA的水平。 缺陷的主要的生物化学的后果几乎*被翻转。 在红的细胞中，腺嘌呤核苷核苷酸增加和有毒的deoxyadenosine核苷酸减少到少于整个的腺嘌呤核苷酸中的0.5%个。 S adenosylhomocysteine hydrolase的活动，这被deoxyadenosine撤消，增加到和使精髓细胞成核在红的细胞中正常。 全都不有毒的结果也不是hypersensitivity反应被观察。 在每一患者的细胞免疫的功能的vitro试验中显示有记号的改进，与T lymphocytes的一个增加一道。 这方法可能在积累的其它继承的新陈代谢的疾病中是有用的代谢物平衡血浆。 积累的氨基的酸和尿素周期新陈代谢的Gaucher疾病，Fabry疾病，核苷phosphorylase缺陷，和一些混乱代谢物平衡血浆是这治疗的方法的候选人。 征集et al。 （ 1988 ） 报告从她的ADA缺陷直到年龄没有发展麻烦3年的一个孩子。 带有PEG修改的ADA的处理是有效的。 Hershfield （ 1995 ） 与PEG ADA总结处理的结果。 这处理为了缺乏一HLA相同骨精髓捐献者的患者被表明但是处于HLA-haploidentical精髓移植的太高一种风险。 处理几乎*纠正新陈代谢的变态，允许恢复免疫的功能的可变的程度在大多数情况下是足够的保护以免受到机会主义的传染。 带有PEG ADA的死亡率比低haploidentical骨精髓移植。 Hershfield （ 1995 ） ，然而，每PEG ADA的患者费用大约在较老的患者中是‘十分高，’到对于一个幼儿年度的$100,000。
arg101 gln （ 102700.0003 ）。 所有与B细胞mRNA隔绝的兼容产品携带missense变化，带有的等位基因接合的表明站点变化生产不稳定的mRNA。 在打击对比中，在16岁被建立的一B细胞线表达正常的ADA中的50%个； ADA mRNA中的50%个有正常的序列，而50%有missense变化。 Genomic DNA包含missense变化而不是接合站点变化。 在活泼的肉体的mosaicism中在从在被获得的外围的血液细胞的genomic DNA中被显示16年有选举权，在中那少于一半DNA携带接合站点变化（ P少于0.002，vs原来的B细胞线）。 与mosaicism一致，有毒的代谢物deoxyATP的红血球内容仅仅zui小限度地被提高。 肉体的mosaicism能已通过肉体的变化或者通过变化的站点的回复出现。 在中的选择活泼因为ADA正常的hematopoietic细胞可能已在返回正常的健康中起一个作用，在疗法不在时。
Abbott et al。 （ 1986 ） 提出老鼠的‘消耗’（ wst ）由在ADA的结构的基因方面一种变化造成的证明。 当在具有ADA缺陷的人类中发生时，浪费老鼠是immunodeficient，发展neurologic变态，而很快在断奶之后死去。 这动物模型可能在研究基因疗法时是有用的。 为了人类ADA使用一个retroviral矢量，Ferrari et al。 （ 1991 ） 来自ADA消极SCID受到影响的患者的transduced外围的血液lymphocytes并且把他们注射到immunodeficient的老鼠中。 矢量transduced人类细胞的长期的生存在接收者动物中被显示。 矢量引出的ADA的表达恢复免疫的功能，作为被人类immunoglobulin的存在被表明的和重建的动物的抗原具体T细胞。 实验显示那基因转移对中的药免疫的功能的发展是必要和足够的并且治疗的潜力活泼。
Bordignon et al。 （ 1995 ） 使用2个不同的retroviral矢量来把人类ADA微型基因活泼转移到从经历外生的酶替换疗法的2名患者的骨精髓细胞和外围的血液lymphocytes中前。 在2年的处理之后，表达的T和B lymphocytes，精髓细胞，和granulocytes的长期的生存转移的ADA基因被显示并且导致免疫的指令表的正常化和细胞和肱骨的免疫性的恢复。 在处理的停止之后，，起源于transduced外围的血液lymphocytes，T lymphocytes被两名患者中的精髓引出的T细胞进步地替换。 这些结果表明进入长的持久的祖先细胞的成功的基因转移，生产一个功能的multilineage后裔。
Onodera et al。 （ 1998 ） 说明自从*个患者在1990年九月被治疗，带有ADA缺陷的10名患者曾经在基因疗法临床的试验中被成为成员。 他们描述曾经收到对发展地修改的autologous T lymphocytes transduced进行周期性的灌输而人类ADA cDNA包含retroviral矢量LASN的一个日本的患者（参见102700.0004 ）。 携带的外围的血液lymphocytes的百分比transduced ADA基因自从第四种灌输以来在12个月期间差10分20%点曾经仍然是。 在患者的循环的T细胞中的ADA酶活动，这在基因转移之前仅仅边际地被发现并且与增加的T lymphocyte计数和改进耐心免疫的功能有关，增加到与一个杂合的携带者个体的那些相比的水平。
Egashira et al。 （ 1998 ） 在situ杂交（ FISH ）分析中使用2颜色中间状态荧光来评价进入中的外围的血液lymphocytes的ADA基因的综合的效率a对有耐心ADA缺陷收到基因疗法。 他们为了lambda-genomic ADA和为了ADA-cDNA使用不同的颜色作为查明。 给的外围的血液lymphocytes的数字一个transgene信号在顺序的基因疗法之后成长，而信号积极细胞的比例到达关于10%。 他们建议2颜色FISH能被用作有助于监控ADA基因疗法的效率。
ANIMAL MODEL
Blackburn et al。 （ 1998 ） 报告使用2-举行基因工程策略产生在人类中保持许多与ADA缺陷有关的特性的ADA不完善老鼠，包括一种结合的immunodeficiency。 lymphopenia由显著的积累胸腺和脾中的2 deoxyadenosine和dATP陪伴，和同样的机构中的S adenosylhomocysteine hydrolase的一有记号的禁止。 积累腺嘌呤核苷在所有薄纸中间是普遍的检查。 ADA不完善的老鼠也展示严重的肺部不足，骨变态，和肾病理学。
ALLELIC VARIANT
. ADA DEFICIENCY [ ADA，ARG101TRP ]
Akeson et al。 （ 1988 ） 总结在ADA缺陷情况中被识别的点变化。 他们来自5名不同的患者，证明是一个混合的杂合体的每。 由于把CGT变化成为CAT （ Akeson et al.，1988年GM2606被找到有到TGG把arg101变化成为从把CGG一种变化还有置换他的加以为了arg211 （ 102700.0004 导致的trp ） ）。 Arredondo-Vega et al。 （ 1990 ） 从ADA不完善B细胞线GM2606曾经被建立的患者的学习T细胞。 他们发现arg101 trp变化能在IL2依赖T细胞中作为一种稳定而活跃的酶有选择地被表达。 从其它带有arg211his变化的患者的有教养的T细胞没有表达有意义的ADA活动，a对一arg101 gln变化有耐心而某种从的B细胞线曾经被找到表达正常的ADA活动。 Arredondo-Vega et al。 （ 1990 ） 思索arg101可能在确定通过T细胞中的IL2是负值控制之下的一个朊酶的退化ADA的一个站点，而是variably的在B细胞中表达。
. ADA DEFICIENCY [ ADA，ARG101GLN ]
在从一个immunodeficient的患者的细胞线GM1715中，Bonthron et al。 （ 1985 ） 找到在密码子方面一点变化ADA中的101 （ CGG CAG ）个； 这变化预言成为谷酰胺的从arginine一种氨基的酸改变。 变化显然，因为否则酶的预言的主要的结构是*正常的对基因中的功能损失负责。 显示密码子中的2种不同的变化导致ADA缺陷的101表明这氨基的酸位置对稳定和/或者活动是关键的。 在GM2756中，Akeson et al。 （ 1987 ） 显示2个不同的变异等位基因： 一是对gln （如同GM1715 ）的arg101； 其它是对val （ 102700.0006 的ala329 ）。
ADA DEFICIENCY [ ADA，ARG211HIS ]
Akeson et al。 （ 1988 ） 找到这在细胞线GM2606方面变化和Akeson et al。 （ 1987 ） 在细胞线GM2756中找到它。
在对腺嘌呤核苷脱氨基酶缺陷有耐心男性的5岁的日本人中，Onodera et al。 （ 1998 ） 通过在密码子的组氨酸识别在ADA基因方面一种632G-A过渡，在替代中导致arginine剩余物211。 患者一直收到对携带transduced ADA基因的发展地修改的autologous T lymphocytes进行周期性的灌输。 在患者的循环的T细胞中的ADA酶活动，这在基因转移之前仅仅边际地被发现，增加到与一个杂合体携带者的那些相比的水平，而与增加的T lymphocyte计数和改进耐心免疫的功能有关。
. ADA DEFICIENCY [ ADA，LEU304ARG ]
在从一个基因混合物的细胞线GM2471中，Valerio et al。 （ 1986 ） 显示2种点变化： arg和leu304的lys80 arg。 后一产生于在核苷酸方面一T G变化并且被显示以便造成在研究中不起作用的ADA 1006 vitro中的表达兼容产品mutagenized。
ADA DEFICIENCY [ ADA，ALA329VAL ]
在细胞线GM2756中，Akeson et al。 （ 1987 ） 显示2个不同的变异等位基因： 一是对gln （ 102700.0003 的arg101 ）； 其它是对val的ala329。 细胞线GM282被找到为了从在基础的一C T过渡导致的alanine-329有一个置换缬氨酸1081。 Markert et al。 （ 1989 ） 在位置也识别一点变化腺嘌呤核苷脱氨基酶cDNA中的1081个，在位置造成一种丙氨酸缬氨酸置换蛋白质序列中的329个。 因为变化建立一个新的巴厘岛限制站点，南方的分析被用来为了这变化的频率屏蔽。 它在22个等位基因中的7个以知道或者怀疑的点变化被找到并且与3明显的ADA haplotypes有关。 Hirschhorn et al。 （ 1992 ） 发现5种missense变化解释45个‘ADA负值’染色体之一学习。 ala329 val变化zui频繁，在对于变化和1人homozygous杂合的4个人中为了它被找到。
ADA DEFICIENCY [ ADA，ALA39VAL ]
Akeson et al。 （ 1987 ，1988 ）发现细胞线GM282是一个基因混合物。 一个等位基因有一ala39 val变化（ 102700.0006 ）； 其它等位基因有在3全盛时期从加以到G一点变化A接合intron的站点3 （ 102700.0017 ），在exon的从成熟的mRNA删除中导致4。
ADA DEFICIENCY [ ADA，3.25 KB DEL，ALU-RELATED ]
Berkvens et al。 （ 1987 ） 发现在具有ADA缺陷的一个幼儿中横越ADA发起人和*exon的3.2 kb删除。 父母同宗，而幼儿是删除的homozygous。 Markert et al。 （ 1987 ） 报告在方面一种明显的删除变化a对有在ADA基因的5全盛时期末端方面一种主要的结构的变更的ADA缺陷和SCID有耐心。 患者在他的lymphocytes，没有可发现的ADA mRNA，中通过北方的RNA分析没有ADA酶活动和通过南方的DNA分析的在ADA基因的*exon的该地区中一种删除。 Markert et al。 （ 1988 ） 定义删除的的边界和缺陷的机制，即，Alu家庭的2种重复的DNA序列之间的同源的重新结合，在一删除中导致ADA发起人和*exon。 vitro的直接的序列扩大DNA，Berkvens et al。 （ 1990 ） 显示在他们的患者中3,250 bp删除在2直接的AluI重复的左边武器之内因为重新结合。 他们指出变化与相同在被Markert et al。报告的不相关的患者中 （ 1988 ） 。 既不是比利时人家庭的家系也不是一种比较haplotype数据建议美国人和比利时人患者之间的一种关系。
ADA DEFICIENCY [ ADA，PRO297GLN ]
在中部分地从Santo Domingo的ADA不完善孩子，Hirschhorn et al。 （ 1989 ） 显示通过在密码子的一种谷酰胺剩余物导致替代的一C A transversion一个脯氨酸297。 由于这变化在exon中产生一个新的识别站点酶AluI的genomic DNA中的10个，Hirschhorn et al。 （ 1989 ） 能使用南方的弄污分析来建立这孩子是变化的homozygous，以及同样的变化在另一个患者中是出席的。 点变化导致酶的热lability。
ADA DEFICIENCY [ ADA，ARG76TRP ]
在细胞中排列GM5816，GM6200和GM7103，Hirschhorn et al。 （ 1990 ） 在核苷酸找到一C T过渡226在把arginine-76一种变化成为色氨酸中导致。
ADA DEFICIENCY [ ADA，ARG149GLN ]
在细胞线GM6143A中，Hirschhorn et al。 （ 1990 ） 为了在氨基的酸的arginine找到一个置换谷酰胺149从在核苷酸的一G A过渡导致446。
ADA DEFICIENCY [ ADA，PRO274LEU ]
在细胞线GM5816中，Hirschhorn et al。 （ 1990 ） 为了从在核苷酸的一C T过渡导致的proline-274找到一个置换白氨酸821。
ADA DEFICIENCY [ ADA，LEU107PRO ]
在GM7103和GM4396中，来自混合物杂合的患者的两个细胞线，Hirschhorn et al。 （ 1990 ） 为了在氨基的酸的白氨酸找到一个置换脯氨酸107从核苷酸中的在exon中一T C过渡导致320 4。
ADA DEFICIENCY [ ADA，ARG211CYS ]
在细胞线GM4396中，从一个混合物杂合的患者，Hirschhorn et al。 （ 1990 ） 为了在氨基的酸的arginine找到置换cysteine 211从核苷酸的一C T过渡导致631。
ADA DEFICIENCY [ ADA，ALA215THR ]
在细胞线GM2294中，Hirschhorn et al。 （ 1990 ） 为了核苷酸在exon中的一G A过渡找到homozygosity 643 7在alanine215苏氨酸的一种变化中导致。
ADA DEFICIENCY [ ADA，GLY216ARG ]
在中a对十分严重的结合immunodeficiency有耐心，Hirschhorn et al。 （ 1991 ） 识别把G-646一种过渡成为在一CG dinucleotide的A，在密码子预言一个甘氨酸arginine置换ADA蛋白质中的216个。 患者是homozygous，从宾夕法尼亚东部的同宗的Amish父母的产物。 袭击症状在从对抗生素不响应的肺炎的呼吸的悲痛有选举权的3天。 在9名患者中，这个在初始的2年的疗法期间有对有毒的代谢物deoxyATP和一种比较贫穷的immunologic反应进行zui高的集中聚乙烯乙二醇腺嘌呤核苷脱氨基酶。 用于同样的变化的Heterozygosity在21名附加的患者中的2个与ADA-SCID被找到。
ADA DEFICIENCY [ ADA，ARG156CYS ]
在带有对据报道对被重复部分的交换注入（ Polmar et al，。提供的酶疗法的有限的形式作出反应是不寻常的的SCID的2名患者中 1976 ； Dyminski et al.，1979年），Hirschhorn （ 1992 ） 找到两种新的missense变化，arg156 cys和ser291 leu （ 102700.0019 ）。 这些的*在细胞线GM2471中被找到并且在密码子代表一CGC TGC过渡156。
ADENOSINE DEAMINASE 2 ALLOZYME [ ADA，ASP8ASN ]
ADA*2
Hirschhorn et al。 （ 1994 ） 为了ADA的普通的electrophoretic变量确定分子的基础，ADA2 allozyme，这codominantly被继承的更多基本原则electrophoretic的变量通常的ADA1 allozyme。 变量在所有人口中已被找到红血球中的仅仅zui小限度地减少的酶活动学习和中的结果。 ADA2 allozyme的基因频率在西方的人口中被估计作为0.06，低在非洲人血统的个体中间，和在东南亚的人口中高。 Hirschhorn et al。 （ 1994 ） 发现ADA*2等位基因在核苷酸包含一G A过渡22 （从ATG开始者蛋氨酸计算）为了在密码子的aspartic酸导致置换asparagine 8。 介绍进入进入猴子肾（ COS ）细胞的一ADA1 cDNA和transfection的核苷酸置换确认变化导致一种酶的表达带有自然地发生的ADA2 allozyme的comigrated。 核苷酸置换在至少2种不同的基因背景上被找到，1个关于Ashkenazi犹太的祖先中的的和从犹他的一个大的摩门教信徒家系的1，建议变化的独立的复发。 与独立的复发一致，G A过渡位于受变化的一种高的频率影响的类型的一CpG dinucleotide。 Hirschhorn et al。 （ 1994 ） 也找到富有重复的DNA序列的十分大的*种intron中的可能的intragenic crossover。
在2个意大利组的autistic孩子中，Bottini et al。 （ 2001 ） 找到比这低的活动asn等位基因的一种在相当大的程度上较高的频率被控制住。 他们建议这ADA活动的遗传型依赖减少可能是我向思考的发展的一个风险因素。
ADA DEFICIENCY [ ADA，IVS2DS，G A，+1 ]
Arredondo-Vega et al。 （ 1994 ） 在sibs中使对ADA缺陷负责的变化具有特征在临床的表现型中打击不同。 剩余的ADA活动在1 sib的有教养的T细胞，成纤维细胞，和B lymphoblasts中是可发现的而不是在其它的细胞中。 ADA mRNA通过两名患者的细胞中的北方的分析是不可发现的。 两sibs被找到是接合缺陷的下列的小说的混合的杂合体： （1） 5全盛时期的+1位置的一G A置换接合IVS2的站点，而（ 2 ）一个联合体17 bp重新分类3全盛时期接合IVS8的站点，这将一连串7个嘌呤插入polypyrimidine地域并且改变exon的阅读框架9 （ 102700.0023 ）。 异常的前mRNA接合带有起因于的早熟的翻译停止密码子的PCR扩大的ADA cDNA兼容产品被识别，这与这些变化一致。 然而，患者细胞来自两个都的T细胞的和来自成纤维细胞和的一些cDNA兼容产品在两正常地被接合exon 2/3和8/9种接合。 一种正常的编码序列为了从两sibs的兼容产品文件。 研究结果被解释作为表明正常的前mRNA接合的一个低的水平可能不论变化5全盛时期的不变量*个核苷酸发生接合捐献者序列，以及接合这样的效率的区别可能2 sibs中的剩余的ADA活动，免疫的机能障碍，和临床的严重程度地解释区别。 这2个姐妹被Umetsu et al。报告 （ 1994 ） 。 首先被提出的第二出生孩子有在年龄旺盛4个月的严重传染和未能够； 对SCID和ADA缺陷的诊断在年龄被做孩子为了Pseudomonas脓毒病和Pneumocystis肺炎被送入医院治疗的9个月。 她健康39月的姐妹然后测试和找到是不完善的ADA。 她有一段平凡的历史，在年龄包括正常的发展（第97 percentile ）的重量和简单的水痘腰带6个月。 虽然她是lymphopenic，抗体生产，延迟hypersensitivity，而在vitro T细胞功能中是完整的。 她在6到7个月的一时期期间成为更多lymphopenic和发展坚持的上面呼吸的传染。 与她的姐妹一同，然后她被酶替换利用聚乙烯乙二醇（ PEG ） ADA处理。
ADA DEFICIENCY [ ADA，IVS1DS，G C，+1 ]
Hirschhorn et al。 （ 1994 ） 发现当诊断ADA缺陷（ GM2445和GM1715 ）时被建立的成纤维细胞和B细胞线是在捐献者的一种新近识别的接合站点变化（ +1 GT CT transversion ）的heteroallelic在IVS1中对于exon中的以前描述的arg101 gln missense变化接合站点4 （ 102700.0003 ）。 当患者是有选举权16年时早些时候描述，时间，变化从B细胞曾经消失而不是曾经经历从ADA缺陷自发的恢复从成纤维细胞和患者。
BCR： LocusID：613
综述
RefSeq 总结：染色体22和9种产品之间的A交互的改变位置费城染色体，这经常在患者中被找到慢性的骨髓内产生的leukemia。 这改变位置的染色体22个断点位于BCR基因内部。 改变位置生产被从BCR和ABL的序列编码的一种熔解蛋白质，染色体9个断点的基因。 虽然BCR-ABL熔解蛋白质广泛地已被学习，正常的BCR基因产品的功能不是清楚的。 蛋白质有丝氨酸与苏氨酸激酶活动并且是p21rac的一种GTPase激活的蛋白质。
Proteome 总结：p21rac的GTPase激活的蛋白质； 丝氨酸与苏氨酸激酶
慢性的myeloid leukemia基本地是一种基因混乱，专门一个个体的细胞基因混乱，这有诸如辐射和化学制品（ e.g，。的环境的原因 苯）暴露（ 雅各，1989年）。 Fitzgerald （ 1976 ） 被描述在其中一个人和他3个孩子中的的2个有费城的染色体t（11;22）（q25;q13 ）的一个家庭。 他们没有leukemia或者其它hematologic混乱被Fitzgerald想与有关的事实发现插入22在CML中对那一切是远中的的染色体。 在这些情况下，它在q12 q13接口，而在费城染色体中它在q11 q12带接口。 这样22q12带可能包含与正常（和反常）的myeloid扩散有关系的关键的基因材料。 慢性的myeloid leukemia （带有其丢失的长的胳臂的部分的一G组染色体）的费城染色体在1960年被Nowell和Hungerford找到。 它被假定是一个删除的染色体21，与综合症（ 190685 在中是trisomic的那一切同样的染色体）。 在中的提高的碱性的磷酸酶活动综合症和在CML中压下活动被认为与这解释一致。 （ It费城染色体被呼叫，因为它被认为有用以便遵循hemoglobinologists的实践并且以发现）的城市的名字为异常染色体命名。 使用被‘结合’方法提供的改进的定义，Rowley （ 1973 ） 显示事实上到另一个染色体上而有远中的部分的染色体的一个改变位置22 （ 21 ），通常9q。 法院布朗和玩具娃娃（ 1965 ） 跟随超过14,000名患者在处理中照射在1935年和1954年之间在英国诊所使脊椎炎骨头长合。 费城染色体积极CML的一种高的频率被找到。 这是一个chromosomal变化（具体的改变位置）的一个例子是除电离辐射之外可能包括病毒的传染和化学药品的各种各样的‘原因’的普通的oncogenetic机制。
Klein et al。 （ 1982 ） 显示Abelson oncogene （ ABL； 189980 ）在费城染色体的形成中从染色体到染色体被转移9 22。 这表明改变位置是交互的并且为了产生CML中的ABL基因建议一个角色。 不仅是从9q到22被转移的ABL oncogene而且（ 190040 ）自从它被位于对建立费城染色体（ 天鹅et al.，1982年的断点远中，SIS oncogene （从22到9大概地被转移）。 所的什么与带有改变位置的不同的22q-Philadelphia染色体有关到其它染色体？ 大约18不同的那些被Mitman和Levan （ 1978 ）找到。 所有这些其它染色体把oncogenes贡献到22q-chromosome吗？ 接收者染色体SIS的改变位置在通常的CML中起某种作用，而变量形成吗？ 这些是基因重新分类被Klein （ 1983 ）提出谁也问的问题，，将进化的过程朝着从主人控制的增加的独立领导肿瘤细胞，通常被称作肿瘤行进，倾销依赖于通过顺序地激活多重的oncogenes吗？
Prakash和Yunis （ 1984 ） 把断点定位在CML中到subbands 22q11.21和9q34.1。 虽然的染色体中的断点的位置9十分可变，22在呼叫‘断点集群地区’的bcr的一个区域上被集群的染色体的断点。 Shtivelman et al。 （ 1985 ） 将bcr称作一个基因到和说明ABL oncogene被转移‘染色体的bcr基因22’。 他们发现8 kb RNA药是2个基因的一个熔化的抄本CML。 熔化的蛋白质大概地与恶性的过程有关。 蛋白质在其氨基的终点有bcr信息并且保持大多数但是并非所有正常的abl蛋白质序列。 由于五月9日的断点是对ABL的多达30或者40 kb 5全盛时期，一个大的量必须在熔解过程中是‘有圈’。 熔解蛋白质有酷氨酸激酶活动。
Lillicrap和Sterndale （ 1984 ） 报告在同源的第4个成员中3连续的代中的CML的3种情况myeloproliferative混乱。
带有尖锐的lymphocytic leukemia （ ALL；的患者中的大约10%个 参见159555 ）有从那一切难以区别的改变位置t（9;22）（q34;q11 ） CML。 Erikson et al。 （ 1986 ） ，然而，在bcr地区不是被包括的ALL人的5种这样情况中的3个找到，以及22q11个染色体断点对bcr地区是zui接近（ 5全盛时期）的。 进而，bcr和c-abl抄本具有携带t（9;22 ）改变位置的一ALL线中的正常的大小。 和进入22q11的Burkitt淋巴瘤秋天的t（8;22 ）并且t（9;22 ） CML，尖锐的lymphocytic leukemia的t（9;22 ），的断点是cytologically难以区别的。 situ杂交中的chromosomal，然而，他们能被区别（ Emanuel et al.，1984年； Erikson et al.，1986年）。 对于这经验，鹰头狮身带有翅膀怪兽et al。 （ 1986 ） 增加关于t（11;22 ）的观察，宪法和与肿瘤相关（参见133450 ）。 在CML的混合基因中，bcr贡献是对abl贡献的5全盛时期。 在创造基因中，接合能横跨一个间隔和100 kb发生一样巨大。 bcr / abl混合基因的产品是210 kD蛋白质。 它被建议混合基因和其产品蛋白质是的PHL。 Verhest和（ 1983 ） 在十分重要的thrombocytopenia的一种情况中找到费城染色体。 Ganesan et al。 （ 1986 ） 发现BCR基因在费城染色体消极CML的7种情况方面被重新整理。 在5种情况hematologic研究结果中是难以区别的于患者的那些费城染色体。 Mes-Masson et al。 （ 1986 ） 孤立重复为了混合蛋白质定义*的编码地区的cDNA兼容产品用ABL和BCR基因产生。 Hariharan和亚当斯（ 1987 ） 孤立集体地横越整个的BCR编码地区的cDNA兼容产品。 核苷酸序列表明BCR多肽包括1,271种氨基的酸的剩余物。 Stam et al。 （ 1987 ） 显示染色体上的正常的基因9和22编码160,000 Da phosphoprotein有关的22染色体之间的改变位置中的断点丛群地区丝氨酸或者苏氨酸激酶活动。 的PHL，这基因朝着染色体的着丝点是其5全盛时期末端的定向的22。 由于CML改变位置，3主要PHL exons在染色体上被移去并且仍然是22。 PHL和ABL基因在一个头中被熔化对于跟踪方式。
为了确定P210（bcr / abl ）混合蛋白质是否能引起leukemia，Daley et al。 （ 1990 ） 传染murine骨精髓并且把骨精髓移植成为照射的syngeneic接收者一个retrovirus编码这蛋白质。 移植接收者发展若干种hematologic恶意，显著在中间myeloproliferative密切类似于人类慢性的骨髓内产生的leukemia的慢性的阶段的综合症。 从有病的老鼠的肿瘤薄纸庇护provirus编码P210（bcr / abl ）。 Heisterkamp et al。 （ 1990 ） 满足Koch前提关于leukemia为了一bcr / abl p190显示老鼠transgenic中的leukemia建造在尖锐的lymphoblastic leukemia中被找到的类型。 Tkachuk et al。 （ 1990 ） 在situ杂交（ FISH ）中使用2颜色荧光来发现在从6名患者的单独的血液和骨精髓细胞中BCR-ABL熔解从BCR和ABL （ 189980 基因的部分的查明）。 熔解事件在所有抽样中被发现分析，3 cytogenetically Ph（1 ）负值。 Ph（1 ）负值抽样之一也是PCR负值。
BCR基因是用于产生慢性的myeloid leukemia和尖锐的lymphocytic leukemia （ Groffen et al，。中被找到的费城染色体改变位置的2种选择形式的断点的站点 1984 ； Shtivelman et al.，1985年； Hermans et al.，1987年）。 这些把BCR的预备的断点结合不同的exon放置为位于染色体的ABL基因的exons的一个普通的子集9。 这在2种预备的chimeric oncogene产品中的熔解结果称为p210（BCR-ABL ）和p185（BCR-ABL ）。 激活ABL酷氨酸激酶活动为chimeric oncogene的oncogenic的潜力所需要。 在BCR的*exon之内的序列看来似乎对这激活是十分重要的并且通过直接的物理的捆绑有可能工作到ABL的激酶规章的领域。 正常的细胞的BCR基因编码与一个丝氨酸与苏氨酸激酶活动有关的160 kD phosphoprotein。 Maru和Witte （ 1991 ） 显示BCR的*exon把一个新奇的丝氨酸与苏氨酸激酶活动编码。
Haas et al。 （ 1992 ） 在费城染色体积极leukemia的情况下通过使用显示一‘起源的父母’偏见*的具体的染色体带多形性。 他们显示的转移的染色体9总关于paternal起源，而的转移的染色体22从母亲的拷贝中专门被引出。 对paternal等位基因的优惠的保持在诸如Wilms肿瘤（ 194070 ，rhabdomyosarcoma （ 268210 ，osteosarcoma，和retinoblastoma （ 180200 的零星的肿瘤中已被找到） ） ）。 找到paternally引出的染色体在Ph-translocation中的优惠的参与9和母亲地引出的染色体22强烈表明有关的chromosomal地区被留下烙印。 Feinberg （ 1993 ） 回顾癌症中的优惠的父母的allelic变更的11个例子。 Fioretos et al。 （ 1994 ） 不能为了留下烙印人类BCR基因的genomic找到证明。 他们在BCR exon的编码地区中识别一个BamHI多形性1和通过RT-PCR化验显示两个BCR等位基因在正常的人的外围的血液细胞中被表达。 进而，Litz和Copenhaver （ 1994 ） 在BCR基因中使用PvuII和MaeII限制站点多形性来学习费城染色体积极CML的3种情况。 在所有3种情况下，重新整理的等位基因在起源中是paternal。 Melo et al。 （ 1994 ） 不能找到父母的证明留下烙印ABL基因和引用看来似乎排除留下烙印并且建议的证明BCR基因事实上有，，BCR-ABL熔解基因的形成中的母亲的BCR或者paternal ABL等位基因的没有优惠的介入。 Melo et al。 （ 1995 ） 更进一步回顾证明他们作为表明解释在转移的ABL基因的起源中没有父母的偏见和留下烙印CML中的ABL的genomic的没有证明。 另一方面，Haas （ 1995 ） 争辩它仍然仍然是可能ABL和BCR被留下烙印。
正常的BCR基因占有染色体上的大约135 kb的一个地区22。 它被表达作为4.5-和6.7 kb的mRNAs，这显然为了同样细胞质160 kD蛋白质予以编码，而包含23 exons还有翼侧包围*exon的一种不寻常的倒转重复。 据报道，BCR蛋白质包含一个*的丝氨酸与苏氨酸激酶活动和在起为了p21（rac ） （ Diekmann et al.，1991年激活蛋白质的一GTPase的作用的其*exon和一个C-terminal领域方面被编码的至少两个SH2捆绑站点）； 参见rac丝氨酸与苏氨酸蛋白质激酶（ 164730 ）。 Chissoe et al。 （ 1995 ） 序列*的BCR基因和大于人类ABL基因中的80%个，这是两个都包括与超过慢性的骨髓内产生的leukemia中的90%个有关的t（9;22 ）改变位置（费城染色体），25到30%个关于成年人中的的和童年中的尖锐的lymphoblastic leukemia的2到10%个，和尖锐的骨髓内产生leukemia的稀有情况。 比较基因其cDNA序列首先揭示23 BCR exons和推定的预备的BCR的位置和第二exons。 根据4的序列以前新近学习其他的若干的费城染色体改变位置和一份回顾序列断点，Chissoe et al。 （ 1995 ） 不能辩明一致的断点特性。 费城染色体改变位置的不清楚切割的机制是明显的。
为了阻碍BCR与ABL功能，Lim et al。 （ 2000 ） 通过把SHP1 （ 604630 的催化的领域熔化到c-ABL和BCR与ABL的RIN1，一建立的捆绑合作者和底层的ABL捆绑领域建立一个*的酷氨酸磷酸酶）。 这熔解建造固定到细胞中的BCR与ABL并且起一个活跃的磷酸酶的作用。 它有效地压制BCR与ABL起由转换成纤维细胞细胞中的减少判断的作用，hematopoietic细胞线的增长因素独立，和主要的骨精髓细胞的扩散。 此外，一个murine模型系统中的BCR与ABL的leukemogenic财产被coexpression熔解阻塞建造。 的表达建造也翻转一个人类leukemia引出的细胞线的转变的表现型。 这些结果看来似乎有leukemia治疗学的直接含义将通过使用适当地被设计的护卫队与禁止者异常的信号转换阻塞在其它病理学中并且建议一种方法。
因为酷氨酸激酶活动对BCR-ABL的转变的功能是十分重要的，Druker et al。 （ 2001 ） 阐明激酶的一个禁止者可能是CML的一种有效的处理。 他们发现一个酷氨酸激酶禁止者（ STI571 ）在患者中确实充分被容忍并且有有意义的antileukemic活动带有标准的化疗的处理曾经失败的CML。 这经验在一种人类癌症中显示基于具体的分子变态的反癌症药物的发展的潜力。
Druker et al。 （ 2001 ） 发现同样的BCR-ABL酷氨酸激酶禁止者CML的爆炸危机地和费城染色体积极尖锐的lymphoblastic leukemia地充分被容忍并且有充实的活动。 反应在ALL组不令人满意。 Goldman和Melo （ 2001 ） 被讨论激酶禁止者的可能的角色关于其它CML的疗法的形式。 Goldman和Melo （ 2001 ） 也说明STI571的行动的可能的方式。
Laurent et al。 （ 2001 ） 单独地回顾BCR的角色，以及当与正常和leukemic的pathophysiology中的ABL （ 189980 加入）。
与慢性的myeloid leukemia中的Abl酷氨酸激酶禁止者STI-571的临床的研究显示许多带有阶段疾病的患者zui初作出反应但是然后复发。 通过生物化学和分子的分析临床的材料，Gorre et al。 （ 2001 ） 发现药物抵抗与BCR-ABL的反应有关发信号在所有情况方面转换检查。 在9名患者中的6个中，抵抗与在为形式所知道的Abl激酶领域的一种苏氨酸剩余物中用药物一个单一的氨基的酸的置换有关一个关键的氢合同。 这置换带有异白氨酸的苏氨酸足够在一种重建实验中授与STI-571抵抗。 在3名患者中，抵抗与进步的BCR-ABL基因扩大有关。 Gorre et al。 （ 2001 ） 作出结论认定他们的研究提供发展地复杂的癌症保持关于一个初始的oncogenic事件的依赖并且为了识别STI-571抵抗的禁止者建议一种策略的证明。
当费城染色体积极慢性的myeloid leukemia-blast危机细胞线BV173被注射到SCID老鼠中在leukemia患者结果中时，密切类似于所看见的那一切的一种疾病过程。 例如，BCR-ABL抄本在骨精髓，脾，外围的血液，肝脏，和肺脏中是可发现的。 Skorski et al。 （ 1994 ） 找到那leukemic老鼠的全身的处理26 mer BCR-ABL反感觉oligodeoxynucleotide引起的leukemic细胞的消失和BCR-ABL mRNA的一次有记号的减少穿老鼠薄纸。 用一BCR-ABL感觉oligodeoxynucleotide或者6基于不匹配的反感觉oligodeoxynucleotide治疗的未处理的老鼠死亡在leukemia细胞插入之后8到13个星期； 在有记号的对比中，用BCR-ABL反感觉oligodeoxynucleotide治疗的老鼠死于在插入leukemic细胞之后leukemia 18到23个星期。 研究结果被解释作为在基于瞄准一个肿瘤具体基因的反感觉oligodeoxynucleotides的一种反癌症疗法的活泼的效能中表明。
癌症被认为起因于建立不可逆转的恶意的多重的基因事件。 一种不同的机制可能在被一个chromosomal改变位置开始的一定的leukemias中是出席的。 Huettner et al。 （ 2000 ） 采取一种新的方法来确定消融基因变态是否对回复是足够的。 他们产生BCR-ABL引起的leukemia的一个有条件的transgenic模型。 ，，熔解基因的产品的zui普通的形式p210 BCR ABL1在超过患者中的90%个和在被找到慢性的骨髓内产生的leukemia到成年人的患者中的15%个novo尖锐的lymphoblastic leukemia。 建立一个有用的transgenic模型当oncogene在embryogenesis期间通过减少的外显率，或者通过长的等待时间表达时，努力曾经被早期的杀伤力防止，。 Huettner et al。 （ 2000 ） 通过p190 BCR ABL1 （ Caslanos et al.，1997年使用‘敲击在中’方法引起leukemia ）。 所有动物的框架，和*免除在一段可接受的时间之内被发展的致死的leukemia被压制BCR ABL1表达取得，甚至在归纳和回复的多重回合之后。 结果显示那一切BCR ABL1对归纳和维护leukemia是需要的。 研究结果建议如果在次要的变化被获取之前，基因变态废除或者被压制，*和持久的免除能被取得。 结果有直接瞄准leukemia oncogenes的疗法的含义，而一个有关的例子是使用BCR ABL1具体酷氨酸激酶禁止者。
Tanabe et al。 （ 2000 ） 设计专门瞄准BCR-ABL的接合序列的一ribozyme和显示它专门切开BCR-ABL mRNA，CML细胞的感应的apoptosis。 Tanabe et al。 （ 2000 ） 在中测试这技术由嵌入为了人类tRNA顺流地编码maxizyme的基因活泼基因。 他们为了leukemic细胞中的maxizyme的表达使用一个retroviral系统。 一行CML细胞是transduced在其中maxizyme序列被删除的一个控制矢量或者maxizyme-encoding矢量。 然后他们把2注射到NOD SCID老鼠的尾巴静脉中x 10（6 ） transduced细胞。 带有控制矢量的动物transduced在6点和13个点星期之间死去后来预定要传播leukemia。 用BCR-ABL ribozyme治疗的动物在在接种疫苗之后8种动物8个星期中全都得救，没有leukemia的证明。 Tanabe et al。 （ 2000 ） 说明当它将大概地减少发生通过减少在中污染CML细胞的tumorigenicity予以复发时，在被autologous移植对待的CML的情况下他们的maxizyme能对清除骨精髓有用，移植。
